The American xoay quanh câu chuyện về 1 tay sát thủ xuất sắc Jack (George Clooney đóng) có cuộc sống luôn luôn dịch chuyển và cô đơn. Anh phải sống ẩn dật tại ngoại ô nước Ý chuẩn bị cho một nhiệm vụ khác sau khi tình hình công việc ở Thuỵ Điển xấu đi. Jack tự hứa rằng sẽ "rửa tay gác kiếm" sau nhiệm vụ cuối cùng này. Nhưng nhiều chuyện bất ngờ xảy đến với Jack khi anh kết bạn với linh mục địa phương - Benedetto và đem lòng cảm mến cô gái xinh đẹp Clara.