Dale Denton vô tình trở thành nhân chứng duy nhất của một vụ giết người. Trong cơn hoảng loạn, Dale cầu cứu Saul. Trên đường trốn chạy, họ phát hiện ra mình không chỉ bị ảo giác của Pineapple Express, loại ma túy cực hiếm, mà tệ hơn nữa là bọn sát thủ đang truy tìm họ ráo riết.